Ukończył filologię polską na Uniwersytecie Jagiellońskim. W czasie studiów zaprzyjaźnił się z Marianem Stalą i Bronisławem Majem. W latach 1975-1985 był adiunktem w Instytucie Filologii Polskiej UJ, rozpoczął też studia doktorskie na tej uczelni. W 1975 zadebiutował jako krytyk literacki, a od 1978 był redaktorem czasopisma Student. Od 1977 do 1981 był członkiem Polskiej Zjednoczonej Partii Robotniczej. W latach 80. zaangażował się w tworzenie niezależnego czasopisma kulturalno-literackiego NaGłos. Związał się też z Tygodnikiem Powszechnym i w latach 1989-1999 był członkiem jego zespołu redakcyjnego.
Publikował felietony kolejno na łamach Hustlera, Polityki (od marca 1999 do czerwca 2006), Dziennika (od czerwca 2006 do sierpnia 2009) i Przekroju (od stycznia 2010 do listopada 2011). Od lipca 2012 ponownie był felietonistą Tygodnika Powszechnego.
W 1989 otrzymał Nagrodę Fundacji im. Kościelskich za tom poetycki ''Wyznania twórcy pokątnej literatury erotycznej''. W maju 1998 za książkę ''Tysiąc spokojnych miast'' otrzymał wyróżnienie Krakowska Książka Miesiąca. W tym samym roku został laureatem Paszportu Polityki za powieść ''Bezpowrotnie utracona leworęczność''. W 2001 otrzymał Nagrodę Literacką Nike za powieść ''Pod Mocnym Aniołem''. Pisarz był także pomysłodawcą Ogólnonarodowego Konkursu na Opowiadanie, który ogłosił na łamach Polityki pod koniec 2003. Konkurs nosił nazwę ''Pisz do Pilcha'', a jego owocem jest antologia ''Pisz do Pilcha. Opowiadań współczesnych trzydzieści i trzy'' (2005).
W 2004 otrzymał Nagrodę im. ks. Leopolda Jana Szersznika za całokształt twórczości i promocję Śląska Cieszyńskiego. Na zamówienie Teatru Narodowego napisał komedię ''Narty Ojca Świętego'' (2004).
Film i telewizja.
W 1994 jego powieść ''Spis cudzołożnic. Proza podróżna'' została przeniesiona na duży ekran. Reżyserem, autorem scenariusza oraz odtwórcą głównej roli w filmie ''Spis cudzołożnic'' jest Jerzy Stuhr. Pilch był współtwórcą dialogów do adaptacji, pojawił się również na ekranie w epizodycznej roli mężczyzny, którego główny bohater spotyka w barze.
W 2013 film ''Pod Mocnym Aniołem'' na podstawie powieści Pilcha wyreżyserował Wojciech Smarzowski, który był też autorem scenariusza.
Był również autorem scenariuszy do dwóch filmów z cyklu ''Święta polskie'': ''Żółtego szalika'' (2000) oraz ''Miłości w przejściu podziemnym'' (2006). Pierwszy obraz został nagrodzony m.in. na Festiwalu Polskich Filmów Fabularnych w Gdyni.
Jego sztuki były adaptowane dla potrzeb Teatru TV: ''Monolog z lisiej jamy'' (1998), ''Narty Ojca Świętego'' (2006), ''Zabijanie Gomułki'' (2018). Ponadto na podstawie powieści Pilcha ''Inne rozkosze'' powstał również spektakl telewizyjny pod tym samym tytułem (1998).
Pisarz był autorem scenariusza dwóch odcinków serialu telewizyjnego ''Bar Atlantic''. Wystąpił także w filmie ''Wtorek'' (2001) Witolda Adamka. Był też bohaterem dokumentu ''Jerzy Pilch. Wyznania człowieka piszącego po polsku'' (1999) w reżyserii Aleksandry Czerneckiej i Dariusza Pawelca.
Należał do Kościoła Ewangelicko-Augsburskiego. Jak wyznał w swoim Dzienniku od 2009 był osobą niewierzącą, jednakże na jego końcu stwierdził, iż Bóg istnieje. Był kibicem klubu piłkarskiego Cracovia. Z żoną Anną miał córkę Magdalenę.
W 2012 ogłosił, że cierpi na chorobę Parkinsona, przy czym schorzenie to ujawniło się w związku z nadużywaniem przezeń alkoholu, do czego sam się publicznie przyznawał. Życie z tym nieuleczalnym schorzeniem i związana z tym świadomość powolnej degeneracji własnego ciała i umysłu należały do głównych tematów, jakie Pilch poruszał w latach 2012-2013 w swoim ''Drugim dzienniku'', publikowanym na bieżąco w Tygodniku Powszechnym, a następnie wydanym w formie książkowej przez Wydawnictwo Literackie. Począwszy od lata 2013 rubryka ta zmieniła nieco charakter i później, pod nazwą ''Drugi dziennik, czyli autobiografia w sensie ścisłym'', skupiała się na historiach z czasów dzieciństwa pisarza spędzonych w Wiśle. W związku z utrudnieniami w poruszaniu się na wózku inwalidzkim pisarz zdecydował przenieść się z Warszawy do mniejszego ośrodka i od grudnia 2019 mieszkał z żoną w Kielcach. Tam też zmarł w wieku 67 lat. Po nabożeństwie żałobnym w Kościele Ewangelicko-Augsburskim w Kielcach, urna z prochami pisarza została złożona na cmentarzu Starym w Kielcach.
